结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB）每年造成全球200万人死亡，特别在中低收入国家，是对公共健康的主要威胁。遗传和环境等是结核病（tuberculosis，TB）的风险因素。环境因素中，营养缺乏会导致蛋白质摄入低，增加MTB感染的风险。在较为发达的国家，虽然营养支持可以建立对于抗分支杆菌的防御免疫系统，然而在消除MTB方面，虽然可以引起强烈的炎症反应，免疫抵抗能力表现仍然较弱。强烈的炎症反应会造成肺部损伤，有利于病原体进一步在宿主体内传播。

研究表明，免疫细胞受到细胞内和全身代谢过程的影响。宿主营养状况和细胞内免疫代谢状况会改变效应细胞的功能和感染结局。有研究表明结核分枝杆菌的致病性与宿主细胞调节代谢的能力有关。虽然营养不良和免疫抑制对MTB感染敏感性增加有关，能量代谢也为MTB感染时过度的免疫反应奠定了基础。但是适度的热量限制（caloric restriction，CR）是否能够改善机体对于MTB的抵抗力还尚不清楚。

2021年1月8日，意大利Istituto Superiore di Sanità的Carla Palma与Consiglio Nazionale delle Ricerche的Giuseppe Matarese合作在Cell Metabolism上发表题为Caloric Restriction Promotes Immunometabolic Reprogramming Leading to Protection from Tuberculosis的文章。该研究显示CR不会导致营养不良，反而可以减少机体MTB载量。CR诱导细胞向糖酵解转变，降低自噬诱导的脂肪酸氧化和mTOR活性，减少肺部损伤，维持肺间质紧密性，限制MTB扩散。

作者首先用CR处理对MTB高敏感的DBA/2小鼠（饮食限制为25%-35%）。相对于随意喂食，感染MTB后，CR组的细菌载量明显降低。CR小鼠中，肺部肉芽肿明显减少，体积小，主要在小血管周围，其中泡沫细胞和中性粒细胞少。CR小鼠肺部CD3+T细胞和Treg细胞也明显降低。但在脾脏，CR小鼠CD3+T细胞数量明显上升，B细胞和单核巨噬细胞浸润减少。用体外实验也发现，CR小鼠的脾脏细胞对MTB的抵抗能力增强。

进一步分析发现CR小鼠肺部和脾脏细胞代谢向糖酵解和脂肪酸合成途径转变，并且自噬增强，mTOR活性减低。代谢组学和脂质组学分析也验证了CR能够引起MTB感染时的脾脏细胞向糖酵解转变，脂质代谢出现重编程。利用转录组分析作者发现，MTB感染的脾脏细胞，CR时IFN-γ以及其他抗MTB相关基因表达增加。再利用蛋白组分析发现CR会诱导脾脏细胞增强抗MTB反应，并且会促进细胞外基质重塑。CR处理的脾脏中胶原、层粘连蛋白、弹性蛋白以及纤连蛋白上调。MTB感染时，CR处理明显增加了蛋白网络结构紧密性。肺部蛋白质组分析发现CR可以促进MTB感染部位细胞外基质重塑。脾脏和肺部蛋白质组分析都发现CR能够明显增加弹性纤维稳态。

本项研究提出致力于研究调控代谢对于MTB感染的影响，发现CR是控制MTB感染的可行性方法。本文发现MTB可以有效减少MTB感染造成的肺部损伤，并且可以增强免疫细胞对于MTB的抵抗，为增强机体对MTB的免疫力另辟蹊径。接下来作者指出应将这项研究在人中得到探索，研究在人体中应用CR对于人机体抗MTB的影响。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.12.016